肠道微生物可使动物肠道内稀有免疫细胞的产生受到约束阅读次(ci)数 [4951] 发(fa)布时(shi)间 :2017-07-28
Gut Microbes keep rare immune cell in line
肠道微生物可使动物肠道内稀有免疫细胞的产生受到约束
来(lai)源：Science, Immunology, 335. News & Analysis, 23 March 2012.
作者：Mitch Leslie
翻译：黄(huang)东彦；校对：胡文(wen)锋
一个(ge)使各地母亲都担忧的(de)(de)说法(fa)正在(zai)吸(xi)引人(ren)们(men)的(de)(de)注(zhu)意，这个(ge)传言认为，暴露在(zai)微生物(wu)中对我们(men)是有(you)益的(de)(de)，可(ke)以激活我们(men)的(de)(de)免(mian)疫系统(tong)和避免(mian)过敏反应，如哮喘(chuan)、自身免(mian)疫疾病等(deng)，从而对我们(men)产(chan)(chan)生好处(chu)。现(xian)在(zai)，关于这个(ge)具有(you)争(zheng)议性的(de)(de)卫生学假设概念的(de)(de)一项新的(de)(de)研究提出，微生物(wu)会从一个(ge)意料之外的(de)(de)途(tu)径(jing)产(chan)(chan)生有(you)益作用(yong)。研究人(ren)员发现(xian)小(xiao)鼠的(de)(de)典型肠道细(xi)菌可(ke)控制一种稀有(you)的(de)(de)免(mian)疫细(xi)胞，从而减少哮喘(chuan)和啮齿类动物(wu)的(de)(de)结肠炎。
科(ke)学家(jia)们围绕这个卫生学假设展开(kai)了(le)漫长的(de)讨(tao)论(lun)，并完成了(le)新的(de)研(yan)究工作，工作结果在(zai)本周的(de)Science上在线(xian)报道了()，并(bing)获得最高点(dian)击率。“这是(shi)我这么长时间在这个(ge)领域看到(dao)过的(de)最(zui)严谨和最(zui)机械论的(de)研究之一”Pasadena市加(jia)利福尼亚(ya)技(ji)术中心的微生物学家Sarkis Mazmanian说。“针对我们发现了(le)(le)数(shu)十年而未知机理的(de)(de)现象(xiang)，这(zhei)篇论(lun)文(wen)的(de)(de)作者建立了(le)(le)免疫方面的(de)(de)理论(lun)支持”加利福利亚(ya)州斯坦福大学医学院的临床免疫学家Everett Meyer说。
这(zhei)(zhei)个(ge)二十多(duo)年前就(jiu)提出的(de)(de)(de)(de)卫生(sheng)学假(jia)(jia)说(shuo)断定现代社会(hui)的(de)(de)(de)(de)抗(kang)微生(sheng)物之战的(de)(de)(de)(de)负面(mian)效应(ying)。这(zhei)(zhei)个(ge)假(jia)(jia)说(shuo)认为，为了机体正常运作，在我(wo)们(men)年轻的(de)(de)(de)(de)时候免疫(yi)系(xi)统就(jiu)需(xu)要接受微生(sheng)物刺(ci)(ci)激。如(ru)果没有这(zhei)(zhei)些早期的(de)(de)(de)(de)相互(hu)刺(ci)(ci)激作用(yong)，我(wo)们(men)的(de)(de)(de)(de)免疫(yi)细胞在中(zhong)晚年将会(hui)变(bian)得(de)更(geng)(geng)易激发(fa)炎症和(he)产生(sheng)自身免疫(yi)反应(ying)，如(ru)过敏、哮喘、肠(chang)胃道发(fa)炎疾病和(he)多(duo)重组织硬化等。另外这(zhei)(zhei)个(ge)假(jia)(jia)说(shuo)还解释了为什么在农场长大(da)的(de)(de)(de)(de)孩(hai)(hai)子患上哮喘和(he)过敏的(de)(de)(de)(de)概(gai)率(lv)较低(di)：他们(men)大(da)概(gai)比城里的(de)(de)(de)(de)孩(hai)(hai)子接触细菌的(de)(de)(de)(de)浓度更(geng)(geng)高或(huo)种(zhong)类更(geng)(geng)多(duo)。“一个普遍的共识(shi)认为(wei)，微生物(wu)暴(bao)露可以保护人体(ti)，避(bi)免不同的过敏和自身免疫疾病的发展”，圣地亚哥的加利福利亚州立大学的儿科免(mian)疫学家Anthony Honner如是说(shuo)。
棘手的问题是微生(sheng)(sheng)物(wu)是怎么样(yang)提(ti)供保护作用的呢，至今未解。缺乏正常(chang)微生(sheng)(sheng)物(wu)伴生(sheng)(sheng)菌(jun)群和致病菌(jun)的小鼠为Boston Brigham女子医院黏膜免疫(yi)学家Richard Blumberg及其同事(shi)提供一个揭(jie)开谜底的机会(hui)。这些所(suo)谓的无(wu)菌小鼠(shu)一生都住在无(wu)菌的鼠(shu)笼里，进(jin)食无(wu)菌的食物，因此他们无(wu)法获得正常啮齿类动物的肠(chang)道(dao)共生菌群。研究(jiu)人(ren)员发现(xian)，与肠(chang)道(dao)内(nei)已(yi)经定植了大量菌群的同类相比，无(wu)菌小鼠(shu)对(dui)结(jie)肠(chang)炎（一种(zhong)肠(chang)道(dao)发炎疾病）和哮喘的易感性(xing)更(geng)高。在无(wu)菌小鼠(shu)的肺和肠(chang)道(dao)里发现(xian)“不(bu)变的自然杀手T细胞(bao)”（iNKT）的数量远远高于(yu)正(zheng)常水平。这些免疫细(xi)胞(bao)会在监测到特定的微生物(wu)或自身合成的特殊分子(zi)（也称为抗原(yuan)）后触发(fa)炎症(zheng)反(fan)应。
这个(ge)新研究提出(chu)，这些细(xi)胞对结肠炎和哮(xiao)喘的环境起(qi)到至关重(zhong)要的作用。Blumberg和同事们发现，经(jing)基因(yin)改造的缺乏(fa)iNKT细胞的小(xiao)鼠即(ji)使在无菌环(huan)境中长大，也不(bu)会轻易产生结肠炎。此外，Blumberg的(de)团队用阻断细胞监测(ce)抗(kang)原的(de)抗(kang)体(ti)处理这些(xie)含(han)iNKT细胞(bao)的啮(nie)齿类动物，也能(neng)大幅度防(fang)止结肠炎在(zai)无菌(jun)小鼠(shu)中的发生。
将无菌(jun)小鼠(shu)转移到常规有菌(jun)小鼠(shu)的鼠(shu)笼进行(xing)试验，研究人员证明(ming)了(le)早(zao)期的微生物暴露影(ying)响(xiang)iNKT细(xi)(xi)胞分(fen)布的(de)(de)(de)重要性。转(zhuan)移的(de)(de)(de)无菌小(xiao)鼠(shu)快速的(de)(de)(de)获(huo)得了有菌小(xiao)鼠(shu)的(de)(de)(de)肠(chang)道(dao)细(xi)(xi)菌。成年的(de)(de)(de)无菌小(xiao)鼠(shu)即使转(zhuan)移后结肠(chang)内的(de)(de)(de)iNKT细胞数量也(ye)没有减少。然(ran)而，当研究人员转移的是已经怀(huai)孕的无(wu)菌(jun)小鼠，确保他们的后(hou)(hou)代在出(chu)生(sheng)(sheng)后(hou)(hou)可以沉浸于常规细菌(jun)中，结果发现新生(sheng)(sheng)小鼠在出(chu)生(sheng)(sheng)到长大后(hou)(hou)结肠内iNKT细胞的数量很低。“从这个研究可(ke)以明确的是，iNKT细胞(bao)是(shi)监测肠道细菌菌群(qun)的(de)感应细胞(bao)，同时会对菌群(qun)作(zuo)出反应”Blumberg说。
研究(jiu)员们一般认为(wei)肠道细(xi)(xi)菌的存在会导致免疫细(xi)(xi)胞数量的增加，Honer说，但实际研究(jiu)发现结果是相反的。“这是一(yi)个振奋人心的(de)发(fa)现(xian)，它同(tong)免(mian)疫系统发(fa)育与微生物暴露之间关系的(de)常规认识背道(dao)而驰。”这个关系背(bei)后的机理可(ke)能(neng)与一种(zhong)叫CXCL16的免疫信号(hao)有关。Blumberg及其同事表明肠(chang)道细(xi)菌的缺乏(fa)会触发CXCL16的(de)大量合成(cheng)，从而可能刺激iNKT细胞的聚集(ji)。
“世间是没(mei)有(you)无菌人类的”，加利福尼亚(ya)州的过敏与免(mian)疫La Jolla研究所(suo)的免(mian)疫学家Mitchell Kronenberg说(shuo)，“因为我们全体人类都带有(you)肠道微生(sheng)物(wu)，这个研究(jiu)的下一步是分辨出哪一种(zhong)肠道定植(zhi)菌对免(mian)疫系统产生(sheng)有(you)益作用。”Kronenberg还说凭(ping)借今天强(qiang)大的DNA测序技术(shu)，我们还可以鉴定出一些难以检测到的微生物。Blumberg补充(chong)说，他和他的同(tong)事正准(zhun)备尝试(shi)鉴定出(chu)提供(gong)保护作用的特(te)种微生物。
“尽管这(zhei)个结果未能立刻帮助患有哮喘的(de)人(ren)(ren)更容易(yi)呼吸，但它指(zhi)引研究人(ren)(ren)员向一个新(xin)的(de)治疗方法展(zhan)开研究” Mazmanian说，“炎症(zheng)反应与(yu)太(tai)多的细胞(bao)和信号分子有关，以至于很难(nan)确定(ding)应该阻断哪个(ge)代谢途(tu)径(jing)，但通过(guo)揭示一种细胞(bao)会引起炎症(zheng)状况，就可(ke)为(wei)研究员提供一个(ge)点去锁定(ding)阻断目标。”
另外(wai)，研究人员说这个发现提供(gong)了更深入的(de)证据(ju)去证明(ming)太干(gan)(gan)净(jing)有时会导(dao)致疾(ji)病(bing)，尽管我(wo)们(men)的(de)妈妈曾经告诉(su)我(wo)们(men)要保持(chi)干(gan)(gan)净(jing)。“这是(shi)又一(yi)个例子阐明微生物(wu)暴露为什么(me)对我们的(de)免疫(yi)系(xi)统是(shi)如(ru)此重要(yao)”Horner说。
编者(zhe)注：由以(yi)上(shang)发现我(wo)们可(ke)以(yi)推测，及早(zao)给(ji)新生(sheng)(sheng)仔猪(zhu)或(huo)其他动物(wu)接(jie)触有益的(de)微生(sheng)(sheng)物(wu)，特别是肠道(dao)微生(sheng)(sheng)物(wu)，将有助于肠道(dao)免疫(yi)(yi)系统的(de)发育(yu)并提高仔猪(zhu)对(dui)(dui)病症的(de)抵(di)抗能力。尽管还(hai)不清楚哪些肠道(dao)微生(sheng)(sheng)物(wu)对(dui)(dui)肠道(dao)免疫(yi)(yi)系统的(de)发育(yu)的(de)促进(jin)作(zuo)用(yong)最大，但我(wo)们估计(ji)乳酸菌、双(shuang)歧菌以(yi)及丁酸梭菌等应(ying)该有这(zhei)些作(zuo)用(yong)。
参(can)考文(wen)献(xian)：
T., D., S., M., J., A., J.N., R., R.M., D.L., R.S. Microbial Exposure During Early Life Has Persistent Effects on Natural Killer T Cell Function. Science DOI: 10.1126/science. 1219328.